Trong phần thứ này, cộng đồng ma cà rồng đã thành công trong việc cài bẫy để nhân viên của FBI nhìn thấy Blade giết người. Cảnh sát truy lùng anh gắt gao đến nỗi sư phụ Abraham Whistler phải hy sinh tính mạng để cứu học trò. Sau khi bắt được Blade, cảnh sát muốn trao anh cho bọn ma cà rồng. May mắn thay, anh được Nightstalkers – tổ chức của những người săn ma cà rồng – cứu thoát. Trong khi đó, vị vua khát máu Dracula được thần dân hồi sinh với sức mạnh kinh hoàng. Blade cùng nhóm thợ săn ma cà rồng Nightstalker tìm kiếm thứ virus có thể quét sạch loài khát máu khỏi mặt đất...